Действие игры S.T.A.L.K.E.R.: Зов Припяти разворачивается после событий, изложенных в игре «S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля». После того, как проход к центру Зоны оказался открыт, правительство решает провести большую крупномасштабную военную операцию, под кодовым названием «Фарватер». Целью операции является взятие ЧАЭС под контроль военных. Первая группа военных была направлена для воздушной разведки территории и составления детальных планов расположения аномальных полей. Это должно было позволить впоследствии разветки продвигаться по безопасным маршрутам основным группам военных.

Ближайшее будущее. Инопланетные агрессоры внезапно атаковали крупнейшие города Земли. Население в панике, военные безуспешно пытаются отразить нападение.Одной из горячих точек становится Лос-Анджелес — на несколько дней он превращается в поле битвы между превосходящими силами пришельцев и элитными частями армии США.

Спустя три года после событий оригинальной игры, происходивших в Черноруссии, в Зеленоморском регионе появилась новая горячая точка: на этот раз вооруженный конфликт вспыхнул в Такистане. В охваченную войной среднеазиатскую республику направлен ограниченный контингент вооруженных сил США и НАТО с целью быстрого восстановления порядка и предотвращения дальнейших жертв среди мирного населения.